NIMH »Un gène de risque de schizophrénie lié à des déficits cognitifs chez

Des chercheurs ont découvert chez la souris comment l’un des rares gènes définitivement liés à la schizophrénie, appelé SETD1A, confère probablement un risque pour la maladie. Des souris génétiquement modifiées pour ne pas posséder une version fonctionnelle du gène codant pour une enzyme présentaient des anomalies de la mémoire de travail, imitant celles observées chez les patients schizophrènes. La restauration de la fonction du gène a corrigé le déficit de la mémoire de travail. La lutte contre les déficiences du gène a également permis de réparer les déficits de circuit neuronal chez les souris adultes – ce qui suggère des stratégies de traitement potentielles. Une équipe de scientifiques dirigée par Joseph Gogos, M.D., Ph.D., de l'Université Columbia, à New York, ont rendu compte de leurs recherches – soutenues par les Instituts nationaux de la santé – dans Neuron.

«Vous pouvez appeler le SETD1A un régulateur principal», a expliqué David Panchision, Ph.D. de l’Institut national de la santé mentale des NIH (NIMH), qui a cofinancé l’étude. «Ce gène de risque de schizophrénie code pour une enzyme qui influence l'expression de nombreux autres gènes. Chez les souris, une version entravée de SETD1A a perturbé l'expression des gènes dans un réseau hébergeant d'autres génomiques suspects dans la schizophrénie. Remarquablement, les anomalies résultantes étaient réversibles. "

Les chercheurs ont identifié des variations génétiques communes et rares qui contribuent au risque de schizophrénie. Le mutant SETD1A est l'un des rares gènes connus pour conférer un risque non équivoque de schizophrénie. Alors que les variations génétiques communes liées à la schizophrénie n'exercent individuellement que de minimes effets sur le risque, le fait de disposer d'un seul exemplaire mutant de SETD1A suffit à conférer une forte augmentation du risque de maladie. SETD1A joue un rôle clé dans régulation épigénomique – l'activation et la désactivation de gènes en réponse à l'expérience – un processus moléculaire répandu dans le cerveau. Des mutations dans SETD1A ont principalement été observées chez des personnes atteintes de schizophrénie, ce qui suggère que cette variation génétique rare pourrait constituer un indice important du processus de la maladie sous-jacente.

Pour savoir comment une telle mutation dans SETD1A affecte les cellules, les circuits et le comportement du cerveau, Gogos et ses collègues ont modélisé les effets chez des souris porteuses d’une mutation qui réduit de moitié l’expression du gène.

Les souris génétiquement modifiées hésitaient sur des tâches nécessitant la navigation dans un labyrinthe pour recevoir une récompense. Les tâches testent la mémoire de travail de l’animal – en gardant à l’esprit les informations et en les récupérant pour guider son comportement – une capacité souvent altérée dans la schizophrénie.

Le gène muté a également perturbé la machinerie cellulaire par laquelle les neurones communiquent entre eux. Par exemple, il a freiné la croissance et la ramification des extensions de cellules et réduit le nombre de des épines sur ces extensions, qui sont nécessaires pour relayer les signaux chimiques des cellules voisines en impulsions électriques.

Les chercheurs ont découvert que le gène SETD1A mutant perturbait la régulation de nombreux autres gènes avec lesquels il est mis en réseau. Des classes entières de gènes étaient sous-exprimées tandis que d'autres étaient surexprimées, selon leur relation avec le gène. Une classe chevauchait visiblement avec la variation génétique associée à la schizophrénie dans les neurones clés (pyramidaux) du manteau cérébral, ou cortex, avec des effets cumulatifs probables sur la structure et la fonction cellulaires, suggèrent les chercheurs.

La restauration expérimentale de l’expression normale de SETD1A chez la souris adulte a restauré la fonction de mémoire de travail de l’animal. De plus, l'inhibition de l'expression d'un gène appelé LSD1, qui neutralise SETD1A, corrigeait toutes les anomalies de communication comportementale et neuronale des animaux. Les preuves ont montré que nombre de ces mécanismes identifiés dans le cerveau de souris ont été conservés au cours de l'évolution et jouent probablement des rôles similaires chez les humains.

Réactiver la fonction SETD1A ou contrecarrer les effets en aval du déficit en SETD1A dans le cerveau adulte, peut-être avec des inhibiteurs de LSD1, pourrait être prometteur pour le traitement des déficits cognitifs de la schizophrénie, suggèrent les chercheurs.

«Bien que les mutations SETD1A existent chez un faible pourcentage de tous les patients schizophrènes, de nombreuses personnes diagnostiquées avec le trouble ont des problèmes similaires à ceux causés par cette mutation», a expliqué Gogos. "Ainsi, les traitements spécifiques à SETD1A peuvent en effet avoir des implications plus larges pour la schizophrénie dans son ensemble."

Des souris mutantes dont la fonction du gène SETD1A était altérée ont présenté des anomalies dans le mécanisme neuronal par lequel les cellules du cerveau communiquent. Par exemple, il y avait moins d'épines que la normale (à droite), nécessaires pour relayer des signaux, sur des branches de neurones.

Subventions:

MH080234, DA036894

Référence:

Récapitulation Et Inversion Des Phénotypes Liés à La Schizophrénie Chez Des Souris Déficientes Setd1a.
Mukai J, Cannavò E, Crabtree GW, Sun Z, Diamantopoulou A, Thakur P, Chang CY, Cai Y, Lomvardas S, Takata A, Xu B, Gogos JA. Neurone. 9 octobre 2019 pii: S0896-6273 (19) 30787-1. doi: 10.1016 / j.neuron.2019.09.014. (Publication préalable avant impression) PMID: 31606247

Pour plus d'informations, voir:

Columbia communiqué de presse
Des scientifiques de Columbia inversent le symptôme principal de la schizophrénie chez la souris adulte

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