Une découverte importante sur l'infertilité masculine pourrait conduire à de nouvelles

Des chercheurs de l'Université de Penn School of Medicine ont créé un nouveau modèle de souris qui leur a permis d'identifier les défauts de l'épigénome des spermatozoïdes qui causent l'infertilité masculine.

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Le développement, qui a été récemment décrit dans la revue Developmental Cell, pourrait conduire à de nouvelles façons de corriger les spermatozoïdes défectueux.

Un couple sur huit a du mal à concevoir

Un couple sur huit a des difficultés à concevoir, et dans près de 25% de ces cas, le problème sous-jacent est l'infertilité masculine. La recherche au cours des dix dernières années a attribué cette infertilité à des spermatozoïdes défectueux qui n'évitent pas les histones de l'ADN pendant le développement. Les histones sont les protéines de la chromatine qui conditionnent l'ADN, activent et désactivent les gènes et les remplacent par des protéines beaucoup plus petites appelées protamines qui sont capables de conditionner correctement l'ADN dans le sperme.

Cependant, les chercheurs n'ont pas entièrement compris les mécanismes sous-jacents à cette expulsion ni où exactement ils se produisent dans l'ADN du sperme.

Les chercheurs de Penn Medicine, Lacey Luense, Shelley Berger et Daniel Och, ont utilisé de nouvelles techniques de séquençage d'ADN à l'échelle du génome pour trouver précisément où les histones sont retenues dans le génome et ont identifié un gène important appelé Gcn5 qui régule le processus.

Ils ont ensuite conçu un modèle de souris avec une version mutée de Gcn5, ce qui leur a permis de surveiller de près les défauts dès la première phase de développement du sperme jusqu'à la fécondation.

Un développement important

Ce développement important pourrait non seulement améliorer la compréhension de l'infertilité masculine et les moyens potentiels de l'inverser, mais aussi les mutations épigénétiques qui peuvent être transmises à un embryon par l'homme.

L'épigénétique, les changements héréditaires dans le génome qui ne sont pas codés par l'ADN, influencent fortement la formation des spermatozoïdes. "Pour les hommes qui ont une infertilité inexpliquée, tout peut sembler normal chez les médecins: compte de sperme normal, motilité normale. Pourtant, ils peuvent encore avoir des problèmes de conception", explique le premier auteur Luense.

Luense dit qu'une explication potentielle est que les histones sont au mauvais endroit, ce qui peut affecter le sperme et ensuite le développement précoce: "Maintenant, nous avons un très bon modèle pour étudier ce qui se passe lorsque vous ne vous débarrassez pas correctement des histones dans le sperme et à quoi cela peut ressembler dans l'embryon. "

Étant donné que les histones retenues influencent la fertilité et le développement embryonnaire, les scientifiques sont intéressés à identifier leurs localisations génomiques afin qu'elles puissent potentiellement être utilisées pour de futures recherches et, éventuellement, le développement de traitements.

Des recherches antérieures ont généré des résultats contradictoires

Des études antérieures ont généré des résultats contradictoires. Certaines recherches utilisant une technologie appelée séquençage MNase ont déterminé l'emplacement des histones retenues comme sur d'importants promoteurs génétiques, tandis que d'autres recherches utilisant le même outil, les ont identifiées lors des répétitions d'ADN et dans les soi-disant «déserts génétiques», où elles sont moins impliqués dans la réglementation.

L'étude actuelle suggère que les deux modèles sont corrects

Ces données divergentes ont conduit à une controverse parmi les chercheurs dans le domaine, explique Luense. Cependant, la présente étude suggère que les deux modèles décrits sont, en fait, corrects.

Nous trouvons des histones sur des gènes qui semblent importants pour le développement de l'embryon, mais nous les trouvons également à des éléments répétitifs, des endroits qui doivent être désactivés et pour empêcher l'expression de ces régions dans l'embryon. "

Penn Medicine chercheur, Lacey Luense

Pour l'étude, l'équipe a utilisé une technologie plus récente, plus rapide et plus précise appelée séquençage ATAC pour suivre les histones à des sites uniques à travers le génome tout au long des stades précoce et tardif du développement du sperme chez la souris. Cette approche peut identifier les régions génomiques où les histones sont conservées, puis couper et étiqueter cet ADN afin qu'il puisse être séquencé.

Les chercheurs ont découvert que les souris conçues pour avoir muté Gcn5 avaient une fertilité très faible. Ils ont également constaté que les histones retenues dans les spermatozoïdes sains étaient corrélées à la position des histones dans les embryons très précoces, ce qui soutient la pensée selon laquelle les informations épigénétiques sont transmises par les histones paternelles.

Une occasion d'étudier les traitements potentiels

En utilisant le modèle mutant, les chercheurs peuvent étudier en détail les mécanismes qui sous-tendent la trajectoire du sperme défectueux et quel effet cela pourrait avoir sur le développement embryonnaire. Il offre également l'occasion d'étudier des cibles thérapeutiques potentielles.

Berger souligne qu'actuellement, le fardeau de la FIV et des autres technologies de procréation assistée incombe aux femmes et que même si l'infertilité est due à des facteurs masculins, ce sont toujours les femmes qui doivent subir des injections et des procédures hormonales.

"Imaginez maintenant pouvoir appliquer des thérapies épigénétiques pour changer les niveaux d'histones et de protamines chez les hommes avant l'embryogenèse?" elle dit. "C'est l'une des questions que nous voulons explorer, et ce modèle nous permettra d'aller dans cette direction."

L'équipe affirme que les limites des embryons humains ont conduit à un manque de recherche globale sur l'infertilité et le rôle de l'épigénome du père sur le développement embryonnaire, ce qui souligne l'importance d'études comme celle-ci.

"Il existe de nombreux facteurs différents qui peuvent altérer l'épigénome des spermatozoïdes: régime alimentaire, drogues, alcool, par exemple", explique Luense. "Nous commençons à peine à comprendre comment cela peut affecter l'enfant et son développement. Ces premières études de base que nous menons sont essentielles, afin que nous puissions mieux comprendre ce qui motive ces mutations épigénétiques."

La source:

Les chercheurs de Penn découvrent un épigénome de sperme défectueux qui conduit à l'infertilité masculine. EurekAlert. Disponible depuis https://www.eurekalert.org/emb_releases/2019-12/uops-pru121319.php