L'utilisation des animaux dans la recherche en santé mentale

Le message de ce directeur sur l’utilisation de modèles animaux dans la recherche en santé mentale est l’un des deux projets consacrés à ce sujet et destiné au monde de la recherche. Un message d'accompagnement, écrit pour un public général, est intitulé: Que peuvent nous dire les animaux sur les maladies mentales?

Les organismes modèles jouent un rôle crucial dans les neurosciences modernes. Explorer la fonction des molécules, des cellules, des circuits et des systèmes et leur relation au comportement nécessite souvent l’utilisation de méthodes d’examen du cerveau intact qui, pour des raisons éthiques et pratiques, ne peuvent être effectuées que sur des animaux. Cependant, la traduction des résultats obtenus chez les animaux en traitements pour l'homme a été difficile. À l'Institut national de la santé mentale (NIMH), nous avons participé à un processus interactif d'un an visant à comprendre et à clarifier le rôle approprié de la recherche animale dans notre portefeuille. Pendant que nous continuons à affiner nos politiques, ce message et un texte d’accompagnement remarquer sont destinés à communiquer nos politiques actuelles concernant l'utilisation scientifiquement justifiée des animaux dans la recherche en santé mentale.

Utilité plutôt que validité: une approche basée sur des hypothèses

Tout d’abord, nous devons comprendre qu’il n’existe pas de véritable modèle animal de trouble psychiatrique. Ces modèles sont, au mieux, des approximations. Comment devrions-nous alors évaluer les modèles animaux? Au NIMH, nous posons depuis quelques années les questions suivantes sur les études impliquant des organismes modèles:

  • Quelle est la question posée?
  • Est-ce une question importante?
  • Le système expérimental proposé permet-il de répondre à cette question?

Ces questions soutiennent une évaluation de la pertinence et de l'impact d'une approche basée sur des hypothèses pour étudier la biologie des maladies mentales à l'aide de modèles animaux.

Quelle est la question posée?

Les chercheurs créent des modèles pour tester des hypothèses. Nous pensons que les études soutenues par NIMH ne devraient pas viser à déterminer si un modèle particulier est valide pour comprendre une maladie mentale humaine. Au lieu de cela, ils devraient viser à tester une hypothèse spécifique. Trop souvent, nous recevons des propositions dans lesquelles un enquêteur propose de créer un modèle animal d'un trouble et de «valider» ce modèle animal en effectuant une série de tests pour documenter les similitudes entre l'animal et l'homme avec le trouble. Ces études sont problématiques pour de nombreuses raisons, dont la moindre est la faible rigueur statistique, étant donné qu'un biais de publication positif associé à plusieurs tests peut souvent induire en erreur les chercheurs (et ceux qui suivent). Une forte focalisation sur une hypothèse mécanistique, avec le modèle animal conçu pour tester cette hypothèse, associée à un plan expérimental rigoureusement planifié et suffisamment puissant, augmente la reproductibilité des résultats. De plus, se concentrer sur la question garantit que les nouvelles connaissances acquises pourront être exploitées par les enquêteurs.

Est-ce une question importante?

Aux fins des demandes de subvention, nous invitons instamment les chercheurs à énoncer explicitement leur hypothèse dès le départ et à expliquer comment les expériences proposées répondent à cette hypothèse. L'hypothèse peut notamment reposer sur des intérêts scientifiques fondamentaux. Comment une perturbation d'une fonction cellulaire donnée modifie-t-elle le développement d'un circuit neuronal? Quel est le rôle de cet élément de circuit dans un comportement particulier? Comment plusieurs régions du cerveau interagissent-elles pendant ce comportement? Ils peuvent également être motivés par des questions cliniques, testant des hypothèses issues d'études chez des patients. Les perturbations des interneurones inhibiteurs modifient-elles la fonction préfrontale? Quel est le rôle des entrées sensorielles dans l'amygdale dans la reconnaissance sociale de l'émotion? Comment l'exposition aux environnements défavorables au cours du développement affecte-t-elle les interactions cortico-limbiques? Chacune de ces questions aborde des domaines fondamentaux de la biologie intéressant les maladies mentales.

Dans certains domaines de la neurobiologie, nous avons identifié des domaines prioritaires spécifiques et d’autres sujets pour lesquels une justification détaillée pourrait être nécessaire compte tenu des défis connus. Plusieurs de ces zones sont délimitées dans le document d'accompagnement. remarquer. Par exemple, des études fondamentales de la biologie des gènes et des produits géniques impliqués dans les maladies mentales par des approches non biaisées utilisant des seuils de signification à l'échelle du génome présentent un intérêt particulier pour NIMH en raison de leur relation définitive avec les conditions humaines. Inversement, les gènes précédemment identifiés via des approches candidates et non ultérieurement vérifiés par des approches à l'échelle du génome sont considérablement moins intéressants. Ces priorités et d’autres dans le domaine de la génétique et de la génomique sont clairement énoncées dans orientation nous avons publié suite à la Rapport du groupe de travail sur la génomique du Conseil national consultatif sur la santé mentale.

De même, nous privilégions les phénotypes comportementaux informatiques aux tests comportementaux simplistes, validés par la pharmacologie, pour des raisons liées à la spécificité et à la clarté du mécanisme. Par exemple, les réponses comportementales traditionnelles aux paradigmes du stress sont particulièrement problématiques. Des tests non spécifiques tels que les tests de nage forcée ou de suspension de la queue, entre autres, ont largement échoué à révéler les mécanismes neuronaux traduisibles et manquent de spécificité du point de vue de la validité pharmacologique. Les approches qui examinent et quantifient rigoureusement les effets du stress sur les systèmes de récompense et d’éveil sont, en revanche, des pistes de recherche prometteuses qui offrent des perspectives considérables pour révéler de nouvelles perspectives mécanistes et déboucher sur de nouvelles voies thérapeutiques.

Le système expérimental proposé permet-il de répondre à cette question?

La question de l'utilité d'un modèle animal ne peut être dissociée de la question à laquelle le modèle tente de répondre. La précision est cruciale, de même que les variables mesurées. Par exemple, considérons les expressions faciales de l'émotion. Les souris ne les ont pas. Mais les souris ont des expressions faciales mesurables de douleur physique. Si un enquêteur veut comprendre les voies neuronales menant aux expressions faciales d’émotions, les modèles murins n’aideront pas. Mais si l’objectif est de comprendre les voies qui mènent de la douleur à la sortie motrice faciale et comment elles sont modulées lors du comportement, la souris pourrait être utile.

Le point ici est que l'on devrait d'abord poser la question et ensuite déterminer quel est le meilleur système expérimental pour répondre à cette question. L'évaluation du système expérimental devrait inclure une prise en compte de l'utilisation éthique et efficace des ressources, de la faisabilité de l'approche et de la conservation évolutive potentielle du mécanisme en question. La plupart des questions nécessiteront probablement une variété de systèmes afin d'y répondre complètement, d'optimiser la rigueur et la reproductibilité, et d'assurer la traductibilité. Pour de nombreux chercheurs, cela impliquera des collaborations et une science d'équipe. Mais pour les chercheurs utilisant des animaux, cela signifie clarifier la raison pour laquelle l'organisme modèle a été choisi et en quoi ce modèle facilite les tests d'hypothèses.

Nous sommes ici pour aider

Nous avons tenté de rendre aussi claire que possible la position de NIMH sur les modèles animaux, mais il existe un certain nombre de zones grises et la situation de chaque enquêteur est unique. En plus d’examiner les ressources disponibles sur le Web – y compris le message, l’avis et d’autres documents -, j’encourage comme toujours la communication avec le personnel du programme NIMH au début du processus de préparation de la subvention afin de s’assurer que les problèmes éventuels sont traités de manière appropriée à l’avance.