NIMH »Les régulateurs des gènes travaillent ensemble pour un impact surdimensionné sur

Des chercheurs ont découvert que les régulateurs de l’expression des gènes agissent ensemble pour augmenter le risque de développer une personne. schizophrénie. Les modifications de l’expression génique de type schizophrénie modélisées dans les neurones humains correspondent aux modifications trouvées dans le cerveau des patients. Les chercheurs, dirigés par Kristen Brennand, de la faculté de médecine Icahn au mont Sinaï, à New York, font rapport sur leurs découvertes Nature Genetics. Le travail a été financé par l'Institut national de la santé mentale (NIMH), qui fait partie des Instituts nationaux de la santé.

Études d'association pangénomique ont révélé au moins 143 sites chromosomiques associé au risque pour la schizophrénie. Cependant, individuellement, chacun de ces sites ne peut expliquer qu'une petite fraction du risque. Même si l’on tient compte des effets des variantes génétiques rares liées à la maladie, la majeure partie de l’héritage élevé connu de la schizophrénie reste inexpliquée. Un indice possible: plus de 40% des sites chromosomiques suspects contiennent des régulateurs, appelés locus de caractère quantitatif d'expression, ou eQTL, qui régissent l'expression de plusieurs gènes.

«Individuellement, ces régulateurs de gènes ont un effet modeste sur le cerveau. En travaillant de concert, ils exercent des effets différents et plus importants sur le cerveau, des effets qui augmentent le risque de schizophrénie », a expliqué David Panchision, chef du Programme de neurobiologie du développement chez NIMH. "En savoir plus sur les effets cellulaires et moléculaires en aval d'une telle synergie laisse espérer des avancées dans la psychiatrie de précision et une médecine plus personnalisée."

Pour explorer le rôle de ces régulateurs, Brennand et ses collègues les ont étudiés dans des neurones induits en utilisant une technologie de modélisation moléculaire. Cette méthode de cellules souches pluripotentes induites permet de faire pousser des neurones uniques dans une boîte de Pétri à l’aide de cellules souches dérivées de leurs cellules cutanées. Les chercheurs ont utilisé le modèle pour examiner de plus près les conséquences moléculaires en aval des modifications de l'expression des gènes connues dans la schizophrénie, et les ont comparées aux modifications observées dans les cerveaux post-mortem et les neurones de modèles similaires des personnes atteintes.

Les chercheurs ont simulé de manière expérimentale l'interaction de plusieurs gènes de risque susceptibles de contribuer à la schizophrénie. Ils ont utilisé l'outil d'édition de gènes CRISPR d'augmenter simultanément ou de diminuer l'expression de quatre gènes impliqués dans la schizophrénie, connus pour héberger des eQTL. Les gènes ont été sélectionnés parce qu'ils étaient considérés comme les plus susceptibles de conférer un risque de maladie en régulant l'expression des gènes. Pour déclencher des changements dans la direction prévue pour augmenter le risque de schizophrénie, l'expression a été augmentée pour trois des gènes et diminuée pour un.

Manipuler l'expression des quatre gènes a altéré l'expression de 1 261 autres gènes – 665 augmentés et 596 diminués. C'était beaucoup plus que ce à quoi on pourrait s'attendre si les gènes agissaient simplement individuellement, suggérant un mécanisme sous-jacent synergique plutôt qu'additif.

"Cette synergie inattendue entre les variantes de gènes a démontré comment même des variations génétiques subtiles peuvent avoir un impact sur la fonction neuronale", a déclaré Brennand. "Ces interactions soulignent l'importance de prendre en compte la nature complexe de la schizophrénie et d'autres troubles psychiatriques, où une combinaison de variantes de gènes contribue à la maladie."

Bon nombre des gènes affectés en aval contenaient des variants qui avaient été liés à troubles du spectre autistique ou trouble bipolaire, en plus de la schizophrénie – conformément à d’autres recherches suggérant un chevauchement génétique entre troubles mentaux.

Les changements d'expression génique induits expérimentalement ont reflété ceux observés dans le cerveau post mortem de personnes atteintes des trois maladies mentales. Les mêmes changements ont également été observés dans les neurones de cellules souches pluripotentes induits chez des personnes atteintes de schizophrénie d'apparition précoce, une forme rare de la maladie dont on pense qu'elle est d'origine plus génétique.

"Notamment, tous ces changements géniques ont entraîné des effets de perte de la fonction cérébrale lors du dépistage un à un dans un modèle de poisson zèbre", a déclaré Brennand. «Nous avons ajouté plusieurs d’entre eux à une liste de gènes qui mériteraient d’être étudiés de manière approfondie en vue d’une implication possible dans la schizophrénie. Il existe un besoin impérieux d'études futures visant à modéliser de manière similaire de telles interactions multigéniques dans des cellules et des circuits complexes. "

Neurone humain induit. Source: Seok-Man Ho, École de médecine Icahn au mont Sinaï

Des subventions

MH101454, MH106056, MH109897

Référence

Schrode N, Ho S-M, Yamamuro K, Dobbyn A, Huckins L, Matos MR. Cheng E, Deans PJM, Flaherty E, Barretto N, Topol A, Alganem K, S Abadali, Gregory J, Hoelzli E, Phatnani H, Singh V, Girish D, Aronow B, Mccullumsmith R, Hoffman GE, Stoff EA, Morishita H , Sklar P, Brennand KJ. Effets synergiques de variantes de risque de schizophrénie communes. Nature Genetics, 23 septembre 2019. DOI: 10.1038 / s41588-019-0497-5

Pour plus d'informations:
Vidéo du mont Sinaï
Pleins feux sur les professeurs: Kristen Brennand, Ph.D.

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À propos de l'Institut national de la santé mentale (NIMH): La mission du NIMH est de transformer la compréhension et le traitement des maladies mentales par la recherche fondamentale et clinique, ouvrant la voie à la prévention, au rétablissement et à la guérison. Pour plus d'informations, visitez le Site web NIMH.

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